Giriß
Ümmn sistemi normal olan konakta birok infeksiyon
tek bir antimikrobiyal ajanla tedavi edilebilir. Ancak bazÝ
durumlarda kombinasyon tedavisine de gerek duyulabilir.
nk kombinasyonlarla, bir ajandan elde edilen spektrumdan
daha geniß bir spektrum elde edileceÛine inanÝlÝr. Bakteriyel
infeksiyonlarÝn tedavisinde en nemli nokta, etken
mikroorganizmaya ynelik antibiyotik seimidir. Bu seimi
etkileyen en nemli faktrlerden biri antibiyotiÛin etki mekanizmas
Ý ve spektrumudur. DiÛer tm faktrler de dikkate
alÝndÝÛÝnda hemen oÛu infeksiyon hastalÝÛÝnÝn tek bir antibiyotik
ile tedavisi mmkndr. Durum byle iken, ister kesin,
ister kußkulu bir infeksiyonu olan hastalarÝn tedavisinde,
antibiyotik kombinasyonlarÝnÝn kullanÝlmasÝ, hemen her
hekimin bir gvenlik duygusu iin baßvurduÛu ok yaygÝn
yanlÝß bir uygulamadÝr. Ancak pratik uygulamada bazen birden
fazla antibiyotik kullanÝlmasÝ zorunlu olmaktadÝr. Byle
durumlarda kombine tedavi iin elbette geerli nedenler
vardÝr. Bununla beraber kombinasyon tedavisinin stnlklerinin
yanÝ sÝra dezavantajlarÝ da bilinmelidir.
Kombinasyonun In Vitro SonularÝ
Üki antimikrobiyal ajan kombine edildiÛinde, bakteriye
karßÝ in vitro olarak baßlÝca etki izlenir:
[1] Aditif etki: Kombinasyondaki ilalarÝn etkisi, tek tek
kullanÝldÝklarÝnda gzlenen etkilerin toplamÝna eßittir. [2]
Sinerjistik etki: Kombine edilen ilalarÝn etkisi, bu ilalar
tek tek kullanÝldÝklarÝnda gzlenen etkilerin toplamÝndan
fazladÝr. [3] Antagonist etki: Kombinasyonun etkisi, ilalar
tek tek uygulandÝÛÝnda saptanan etkilerin toplamÝndan d-
ßktr.
Kombine Antibiyotik KullanÝmÝnÝn Gerekeleri
Bugn kombine antibiyotik uygulamasÝ iin indikasyonlar
ßu sayacaÛÝmÝz durumlarÝn dÝßÝnda genellikle gereksizdir.
[1] Ünfeksiyon etkeninin bilinmediÛi, durumu aÛÝr olan
bazÝ hastalarda geniß bir antibakteriyel spektrum saÛlanmas
Ý. [2] Tek bir antimikrobik ajanÝn spektrumunun etken mikroorganizmalar
Ýn hepsine etkili olmadÝÛÝ polimikrobik infeksiyonlar
Ýn tedavisi. [3] Belli bir bakteri zerinde tek bir
antimikrobik ajanla saÛlanan inhibitr ve bakterisid etkinin
artÝrÝlmasÝ. [4] Tedavi sÝrasÝnda tek bir ajana karßÝ diren geli
ßimi olasÝlÝÛÝnÝn azaltÝlmasÝ. [5] Toksik bir antimikrobik
ajanÝn dozunun azaltÝlmasÝ (1-8).
Antimikrobik Spektrumun Genißletilmesi
Ünfeksiyon etkeninin bilinmediÛi, durumu aÛÝr olan bazÝ
hastalarda geniß bir antibakteriyel spektrum saÛlanmasÝ iin
antibiyotik kombinasyonu kullanÝlabilir. rneÛin santral ven
z kateteri ve idrar sondasÝ olan hastanede yatan bir hastada
sepsis, oÛunlukla bu iki yabancÝ cisimle ilißkili olarak
gelißir. Hastane ortamÝnda ortaya Ýkan bu infeksiyon ya
multipl direnli Gram-negatif basiller ya da derideki stafilokoklar
ile olußacaktÝr. Tm kltrler alÝndÝktan sonra infeksiyon
etkeni belirlenene dek antibiyotik tedavisi bu iki
grup etkeni de kapsamalÝdÝr (6). Hematoloji ve onkoloji servislerinde
tedavi gren ve ntropeni nedeniyle infeksiyona
yatkÝn olan hastalarda kolaylÝkla sepsis gelißebilir. Bu hastalarda
ntropeni nedeniyle infeksiyonun lokalizasyonunu
bulmak kolay olmaz. rneÛin radyolojik bulgu olmadÝÛÝndan
pnmoni, tipik bulgular olmadÝÛÝndan lokalize apselere
tanÝ konulamayabilir. Tedavinin gecikmesi de prognozu k-
t ynde etkileyeceÛinden tedaviye en kÝsa srede baßlanmal
ÝdÝr. Bu durumda infeksiyon kaynaÛÝ, hastanÝn endojen
florasÝ (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella
spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Staphylococcus
aureus, mantarlar ve viruslar)ÕdÝr. Byle durumlarda monoterapi
nerenlerin yanÝ sÝra kombinasyon tedavisi nerenler
de vardÝr.
rneÛin kombine tedavide seftazidim veya siprofloksasin+
teikoplanin (2) veya anti-Pseudomonas penisilin+aminoglikozid
(9) veya tikarsilin/klavulanat+aminoglikozid
(10); monoterapide ise tek baßÝna meropenem veya sefepim
kullanÝlabilir (10).
YapÝlan baßka bir alÝßmada seftazidim, imipenem ve
meropenem amikasin ile birlikte multipl direnli Pseudomonas
sußlarÝnda in vitro olarak etkinlikleri araßtÝrÝlmÝß ve seftazidim+
amikasin kombinasyonu ile imipenem veya meropenem+
amikasin kombinasyonu arasÝnda anlamlÝ bir fark
olmadÝÛÝ tespit edilmißtir (11). Yine baßka bir alÝßmada
Pseudomonas, Klebsiella ve Enterobacter bakteriyemileri
dÝßÝndaki Gram-negatif infeksiyonlarda kombinasyon tedavisinden
ok monoterapi nerilmektedir (12). DiÛer bir al
Ýßmada ise febril ntropenik ocuklarda anti-Pseudomonas
penisilin+amikasin kombinasyonu ile seftazidim+amikasin
kombinasyonunun etkinliÛinin benzer olduÛu tespit edilmiß-
tir (13). SÝanlarda, seftazidime duyarlÝ veya direnli Enterobacter
cloacae sußu ile olußturulan deneysel pnmoninin
tedavisinde sefepim, seftazidim ve imipenemin tek baßÝna
veya amikasinle kombine edilerek kullanÝmÝnÝn etkinliÛinin
karßÝlaßtÝrÝldÝÛÝ bir alÝßmada, her ne kadar §-laktam + amikasin
kombinasyonu her bir ajanÝn tek baßÝna kullanÝldÝÛÝndaki
etkisinden daha fazla bakterisid etki gsterse de, gerek
sinerji sadece imipenem veya sefepimin amikasinle kombinasyonunda
gzlenmißtir (14).
Karma ÜnfeksiyonlarÝn Tedavisi
Birden ok mikroorganizmanÝn neden olduÛu infeksiyonlar
Ýn tedavisinde tek bir antibiyotiÛin kullanÝlmasÝ bazÝ
durumlarda tedaviyi baßarÝsÝz kÝlabilir. Byle durumlarda
genellikle ya birden fazla aerop bakteri etken olabilir ya da
bir aerop ve bir anaerop bakteri etyolojide birlikte rol oynar.
Klinikte asÝl sorun olan ve kombine tedaviyi gerektiren du-
Antibiyotik KombinasyonlarÝ
Celal Ayaz
Dicle niversitesi, TÝp Fakltesi, Klinik Mikrobiyoloji ve
Ünfeksiyon HastalÝklarÝ Anabilim DalÝ, DiyarbakÝr
141
rum ikincisidir. Buna rnek olarak aspirasyon pnmonisi ve
akciÛer apsesi, pelvik inflamatuar hastalÝk ve diÛer intrapelvik
infeksiyonlar, beyin apsesi, odontojen baß boyun infeksiyonlar
Ý, trafik kazalarÝ sonucu gelißen yumußak doku ve
kemik infeksiyonlarÝ verilebilir. Bu gibi karma infeksiyonlarda
anaerop etken Bacteroides ya da anaerop streptokok;
aerop etken ise genellikle Gram-negatif bir omaktÝr. Bu gerek
e ile tedavide bir antianaerop ajan (penisilin, klindamisin,
metronidazol, ornidazol, kloramfenikol) ile bir aminoglikozid
kombinasyonu kullanÝlmalÝdÝr. Bacteroides fragilis
Õe penisilinin etkisiz olduÛu gz nnde bulundurulmalÝ-
dÝr (15). Bununla birlikte karbapenemler ve §-laktam + §-
laktamaz inhibitrleri intraabdominal ve pelvik kaynaklÝ
sepsiste monoterapi olarak geniß spektrumlu bir etkiyi saÛ-
layabilir (16-18).
Antimikrobik Etkinin Glendirilmesi
Birbirinin etkisini glendiren, sinerjik etkili antibiyotiklerin
kombinasyon halinde kullanÝlmasÝ tedavinin baßarÝ
ßansÝnÝ artÝrÝr. Sinerjistik etki, bakteri hcre duvarÝna etkili
antimikrobikler ile aminoglikozidlerin birlikte kullanÝlmas
Ýyla elde edilebilir. rneÛin, Streptococcus viridans ile olu-
ßan infektif endokardit vakalarÝnda penisilin G ile aminoglikozid
kullanÝmÝnÝn sinerjistik olduÛu gsterilmißtir. Bununla
birlikte viridans streptokoklar penisiline olduka duyarlÝ-
dÝr ve penisilin tek baßÝna da bu tip endokarditin tedavisinde
baßarÝyla kullanÝlabilir. Yine antimikrobiyal ajanlarÝn sinerjistik
kombinasyonlarÝnÝn en iyi bilinen rneÛi, enterokok
endokarditinin tedavisidir. Bu hastalÝÛÝn tek baßÝna penisilinle
tedavisi kabul edilemeyecek kadar sÝk rlaps ile sonu
lanÝr. nk enterokoklar penisilinlere byk oranda diren
lidir. Penisiline aminoglikozid ilavesi, rneÛin streptomisin
veya gentamisin hem in vivo hem de in vitro sinerjistik
etkilidir. Ancak, suß eÛer streptomisine karßÝ ribozomal
olarak direnli ise ya da plazmidin aracÝlÝk ettiÛi enzim
yapÝyorsa penisilin-aminoglikozid sinerjisine karßÝ diren
gsterebilir. Bu nedenle streptomisin ve gentamisine yksek
dzeyde diren saptanan blgelerde kombinasyon yapÝlÝrken
bu durum gz nnde bulundurulmalÝdÝr (5).
Bakteri hcre duvarÝna etkili antibiyotiklerin enzim inhibit
rleriyle birlikte kullanÝlmasÝ da sinerjizme bir rnektir.
Hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif bakteriler §-laktamaz
enzimleri olußturarak §-laktam antibiyotiklere diren
gelißtirebilirler. Bunu engellemek ve bu tr infeksiyonlarÝn
tedavisinde baßarÝ saÛlamak iin §-laktam+§-laktamaz inhibit
r kombinasyonu kullanmak gerekir. Bu kombinasyonlar
kullanÝldÝÛÝ zaman minimum inhibitr konsantrasyon
(MIC) olduka azalmaktadÝr. Bu kombinasyonlarÝn sinerjistik
etkili olduÛu gsterilmißtir. §-laktamaz inhibitrlerinin
plazmide baÛlÝ §-laktamazlarÝ inhibe ettiÛi, ama kromozomal
§-laktamazlara etkisinin olmadÝÛÝ bilinmelidir. Bu nedenle
P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter ve Proteus
sußlarÝna baÛlÝ infeksiyonlarda bu kombinasyonlar etkili de-
Ûildir (19).
AynÝ metabolik yol zerine etkili olan antimikrobik
ajanlarÝn birlikte kullanÝlmasÝ da sinerjizm saÛlar. rneÛin,
trimetoprim ile slfametoksazoln kombine olarak kullanÝlmas
Ý sinerjistiktir. Kronik riner sistem infeksiyonlarÝnÝn tedavi
ve profilaksisinde, hatta slfonamidlere direnli mikroorganizmalara
da etkili olduÛu gsterilmißtir. Bu kombinasyon,
ampisilin ve/veya kloramfenikole direnli mikroorganizmalar
Ýn neden olduÛu tifo, ßigelloz ve ampisiline diren-
li Haemophilus influenzaeÕye baÛlÝ infeksiyonlarÝn tedavisinde
kullanÝlmaktadÝr (5).
Diren Gelißiminin Engellenmesi
Bakterilerde diren gelißimini yavaßlatmak amacÝyla antimikrobiklerin
kombine kullanÝlmasÝna en iyi rneklerden
biri tberklozdur. Burada tek baßÝna rifampisin kullanÝldÝ-
ÛÝnda kÝsa zamanda diren gelißir. EÛer aynÝ ila izoniazid,
etambutol ve pirazinamid gibi diÛer anti-tberkloz ilalarla
kombine edilirse, diren gelißimi nlenir veya en azÝndan
yavaßlar. Rifampisin ve fusidik asid, stafilokoksik bir infeksiyonun
tedavisinde tek baßlarÝna kullanÝldÝklarÝnda kÝsa zamanda
diren gelißir. Bunun iin de bu ajanlarÝn her biri uygun
birer antistafilokoksik ajanla kombine edilerek kullanÝlmal
ÝdÝrlar (20). AynÝ durum P. aeruginosa infeksiyonlarÝnÝn
tedavisinde de grlr. Tek baßÝna verilen bir anti-Pseudomonas
§-laktamla tedavi sÝrasÝnda diren gelißtiÛi halde
kombine uygulamada yanÝt daha abuk olmakta ve diren
gelißimi yavaßlamaktadÝr (5). YapÝlan in vitro farmakokinetik
bir model alÝßmasÝnda P. aeruginosa infeksiyonunun tek
bir ajanla tedavisi esnasÝnda ortaya Ýkan direncin §-laktam
+qaminoglikozid kombinasyonuyla nlenebileceÛi gsterilmi
ßtir (21). DiÛer yandan bir aminoglikozidin bir sefalosporinle
kombinasyonunun, Enterobacter veya Citrobacter trlerinde
direncin ortaya ÝkmasÝnÝ nlediÛi gsterilmißtir. Buna
raÛmen kombine tedavi sÝrasÝnda dahi diren gelißebilece
Ûine ilißkin birok veri bulunmaktadÝr (22).
Toksisitenin AzaltÝlmasÝ
Toksik etkileri azaltmak amacÝyla antimikrobiklerin
kombinasyonlarÝna en iyi rnek, l slfonamid bileßikleridir.
Slfadiazin, slfamerazin ve slfametazin bir arada
verildiÛinde kristalri tek bir slfonamid verildiÛi zamanki
dzeyde kalmasÝna raÛmen, antibakteriyel etki artar. Bununla
birlikte bunlarÝn indikasyonlarÝ pek yaygÝn deÛildir
(
. DiÛer yandan bazÝ antimikrobik ajanlar zellikle etkiliolduklarÝ yksek dozlara erißince toksik etkilerini de gstermeye
baßlarlar. BunlarÝn yan etkilerini azaltmak iin beraberlerinde
baßka bir ila kullanÝp toksik etkilerin azaltÝlmas
Ýna alÝßÝlabilir. Bunun klinik rneÛi Cryptococcus neoformans
menenjitinde amfoterisin-B ile 5-flusitozinin bir arada
kullanÝlmasÝdÝr (7).
Kombine Antibiyotik Tedavisinin SakÝncalarÝ
Antibiyotiklerin kombine kullanÝlmasÝnÝn haklÝ gerekeleri
olduÛu gibi, oÛu zaman uygulamalarÝn istenmeyen
ynleri de ortaya ÝkmaktadÝr. BunlarÝ ßu baßlÝklar altÝnda
toplayabiliriz: [a] Antagonist etkilerin ortaya ÝkmasÝ.
Direnli mikroorganizmalarÝn kolonizasyonlarÝnda artÝßlarÝn
ortaya ÝkmasÝ. [c] SperinfeksiyonlarÝn ortaya ÝkmasÝ. [d]
Toksisitenin artmasÝ. [e] Farmakolojik istenmeyen etkile-
ßimler. [f] Mali ykn artmasÝ.
Antagonist Etki
Antimikrobiyal ajanlar arasÝnda in vitro antagonizma tÝp
literatrnde birok ajan arasÝnda rapor edilmißtir. Bununla
birlikte sadece birka klinik rnek vardÝr. En etkileyici rnek
Lepper ve arkadaßlarÝnÝn yaptÝÛÝ alÝßmadÝr. Bu alÝß-
Klimik Dergisi l Cilt 14, SayÝ:3
142 Klimik Dergisi l Cilt 14, SayÝ:3
mada pnmokok menenjitlerinde tek baßÝna verilen penisilinin,
penisilin + klortetrasiklin kombinasyonundan daha etkili
olduÛu; penisilin alan grupta lm oranÝ %21 iken, kombinasyon
alan grupta %79 olduÛu bulunmußtur. Yine yapÝlan
baßka bir alÝßmada ocukluk aÛÝ menenjitlerinde sadece
ampisilinle tedavi edilen grupta mortalite oranÝ %4,3 iken;
ampisilin+kloramfenikol veya streptomisin kombinasyonu
ile tedavi edilen grupta mortalite oranÝ %10.5 olarak bulunmu
ß olup, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlÝdÝr. Deneysel
bir alÝßmada Proteus mirabilisÕe baÛlÝ sepsis tedavisinde
kloramfenikol+gentamisin kullanÝldÝÛÝnda normal konak
savunmasÝ olan farelerde in vivo antagonizma grlmezken;
ntropeni olußturulduktan sonra tek baßÝna gentamisinin,
gentamisin+kloramfenikol kombinasyonundan daha etkili
olduÛu gsterilmißtir. Bu kombinasyonun aynÝ zamanda P.
mirabilis menenjiti olußturulan tavßanlarda da antagonist oldu
Ûu gsterilmißtir. Buna gre zellikle konak savunmasÝ
zayÝflamÝß hastalarda (lsemi, kanserli hastalar) ve menenjit
veya endokardit gibi konak savunmasÝnÝ lokalize olarak yetersiz
hale getiren infeksiyonlarda klinik olarak nemli antagonizmalar
Ýn ortaya ÝkabileceÛi anlaßÝlmaktadÝr (5).
Normal FloranÝn BaskÝlanmasÝ
Kombine antibiyotik tedavisi sÝrasÝnda normal flora daha
fazla inhibe olur ve direnli mikroorganizmalarÝn kolonizasyonunda
artÝß gzlenir, oÛul direnli Gram-negatif omaklar
ortaya Ýkabilir (6).
Sperinfeksiyonlar
Geniß spektrumlu tek bir ajanÝn kullanÝmÝ sÝrasÝnda da
gelißebilir. Bu kombinasyon tedavisi sÝrasÝnda olußan sperinfeksiyonlar
tek ajanla olußandan ok daha fazladÝr. zellikle
geniß spektrumlu kombine antibiyotik tedavisi uygulanan
febril ntropenik hastalarda ateß dßmyorsa, mutlaka
bir mantar sperinfeksiyonu da akla getirilmelidir. Bu nedenle
antibiyotik tedavisi mmkn olduÛu kadar dar spektrumlu
olmalÝdÝr (2).
Toksisitenin ArtmasÝ
Kombine antibiyotik tedavisi antibakteriyel ajanlarÝn
toksik yan etki grlme riskini de artÝrÝr. rneÛin aminoglikozidlerin,
vankomisin, sefalotin veya nc kußak sefalosporinlerle
kombine edilmesi nefrotoksisite riskinin artÝßÝ-
na neden olur (5).
Farmakolojik Üstenmeyen Etkileßimler
Tedavide kullanÝlan diÛer ilalarda olduÛu gibi antimikrobik
ajanlarda birbirlerinin metabolizmalarÝnÝ etkilerler.
rneÛin, eÛer kloramfenikol ve eritromisin aynÝ parenteral
infzyon solsyonunda birlikte istenmeden karÝßtÝrÝlÝrsa birbirlerinin
etkilerini azaltabilirler. Yine karbenisilin veya tikarsilin,
aminoglikozidlerle karÝßtÝrÝlÝrsa aminoglikozidlerin
inaktivasyonuyla sonulandÝÛÝ grlmßtr. DroglarÝn ayrÝ
yollardan uygulanmasÝyla bu nlenebilir (5).
Mali Ykn ArtÝßÝ
Seilen ajanlara gre deÛißmekle birlikte kombinasyon
uygulamasÝ, tedavinin maliyetini artÝrÝr. rneÛin vankomisin
ve aminoglikozid kombinasyonu daha sÝk injeksiyon ve
serum dzeyi takibi gerektirir. Nefrotoksisitenin yakÝndan
takibi ve ißitme vb. muayeneler de tedavinin maliyetinde art
Ýßa neden olur (5).
Kombine Antibiyotik Tedavisi NasÝl AzaltÝlabilir
veya nlenebilir?
Kombine antibiyotik tedavisinin daha az kullanÝlmasÝnÝ
saÛlamak iin ßu ßartlara uyulmasÝna dikkat edilmelidir. [1]
Gnlk uygulamalarda, antibiyotiklerin sadece gerektiÛinde
ve uygun bir ßekilde kullanÝlmasÝyla direnli mikroorganizmalar
Ýn artÝßÝnÝn nlenmesi. [2] Mmkn olan her infeksiyonda
gerekli kltrlerin alÝnmasÝndan sonra antibiyotiklere
baßlanmasÝ. [3] HastanÝn yaßamÝnÝ tehdit edecek bir durum
olmadÝÛÝnda, mmkn olduÛunca kltr sonularÝna gre
tedavi dzenlenmesi. [4] Bakterilerin idantifikasyonunda
abuk yntemlerden yararlanÝlarak kltr ve antibiyogram
sonularÝnÝn hÝzlandÝrÝlmasÝ. [5] Antimikrobik etki spektrumunun
her infeksiyonda mmkn olduÛunca dar tutulmasÝ.
Sonu
Antibiyotik kombinasyonlarÝnÝn indike olduÛu durumlar,
genellikle bir infeksiyon hastalÝklarÝ ve klinik mikrobiyoloji
uzmanÝnÝn grßne baßvurulmasÝ gereken komplike
durumlardÝr. Ünfeksiyz sorunlarla karßÝ karßÝya kalan hemen
her dalÝn uzmanÝ, kullandÝÛÝ antibiyotiklerin sayÝsÝnÝ
artÝrmanÝn iyi olmadÝÛÝnÝ bilir. Ancak kombinasyon gerekmedi
Ûini gsterecek mikrobiyolojik ve klinik verilerin elde
edilmesi birka gn alabilir. Üßte bu noktada yapÝlacak bir infeksiyon
hastalÝklarÝ konsltasyonu, monoterapinin yeterli
ya da kombinasyonun gereksiz olduÛunu ortaya koyabilir.
Bu yaklaßÝmÝn bir antibiyotik politikasÝ benimsemiß hastanelerde
yaygÝnlaßmasÝ, antibiyotiklerin rasyonel kullanÝmÝ-
na nemli katkÝlar saÛlayabilir. Bu nedenle kombine antibiyotik
uygulamalarÝnÝn, infeksiyon hastalÝklarÝ konsltasyonu
ile sÝnÝrlandÝrÝlmasÝ grß zerinde ciddi olarak dßnmemiz
gerekir (4).
Kaynaklar
1. AkalÝn HE, Baykal M. Antibiyotik tedavisinin temel ilkeleri ve
kombinasyon antibiyotik tedavisi. In: AkalÝn HE, ed. Antibiyotikler.
Ankara: Trk Tabipleri BirliÛi YayÝnlarÝ, 1989:11-5
2. olak H. Ampirik antibiyotik tedavisi: genel ilkeler. In: Tmbay
E, Ünci R, HilmioÛlu S, eds. 3. Antimikrobik Kemoterapi
Gnleri: Klinik-Laboratuvar UygulamalarÝ ve Yenilikler (16-
22 MayÝs 1997, KußadasÝ). Üstanbul: Trk Mikrobiyoloji Cemiyeti
YayÝnlarÝ No 31, 1997:26-9
3. Dilmener M, zst H. Tedavide antibiyotik kombinasyonlarÝ-
nÝn kullanÝmÝ. In: alangu S, Eraksoy H, zst H, eds. Ünfeksiyon
HastalÝklarÝ Ô90-Õ91. Üstanbul: Yce YayÝnlarÝ, 1990:219-
31
4. Eraksoy H. Kombine antibiyotik kullanÝmÝ. In: Meo O, Willke
A, BalÝk Ü, Kurt H, eds. Antimikrobiyal Kemoterapi: Klinik
Uygulama ve Yenilikler. Üstanbul: Trk Mikrobiyoloji Cemiyeti
YayÝnlarÝ No 17, 1992:146-53
5. Moellering RC Jr. Principles of antiinfective therapy. In: Mandell
GL, Douglas RG, Bennett JE, eds. Mandell, Douglas, and
BennettÕs Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th
ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:199-212
6. Uzun . Birden fazla antibiyotikle tedavi ilkeleri. Medikal Magazin
1993; 91:74-6
7. Wilks D, Farrington M, Rubenstein D. The Infectious Diseases
Manual. Boston: Blackwell Science, 1998:308-17
8. Yce K. Antimikrobiyal ilalarÝn kullanÝmÝnda genel prensipKlimik
Dergisi l Cilt 14, SayÝ:3 143
ler. In: Topu AW, Syletir G, DoÛanay M, eds. Ünfeksiyon Hastal
ÝklarÝ. Üstanbul: Nobel TÝp Kitabevleri, 1996: 125-30
9. Bartlett JG. 1997 Pocket Book of Infectious Disease Therapy.
8th ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1997:35
10. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Sande MA. The Sanford Guide
to Antimicrobial Therapy. 28th ed. Vienna, Va: Antimicrobial
Therapy Inc,1998:44
11. Giamarellos-Bourboulis EJ, Grecka P, Giamarellou H. Comparative
in vitro interactions of ceftazidime, meropenem, and imipenem
with amikacin on multiresistant Pseudomonas aeruginosa.
Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 29:81-6
12. Chow JW, Yu VL. Combination antibiotic therapy versus monotherapy
for Gram-negative bacteraemia: a commentary. Int J
Antimicrob Agents 1999; 11:7-12
13. Miranda-Novales MG, Belmont-Martinez L, Villasis-Keever
MA,Penagos-Paniagua M, Bernaldez-Rios R, Solorzano-Santos
F. Empirical antimicrobial therapy in pediatric patients with
neutropenia and fever. Risk factors for treatment failure. Arch
Med Res 1998; 29:331-5
14. Mimoz O, Jacolot A, Leotard S, Hidri N, Samii K, Nordmann
P, Petitjean O. Efficacies of cefepime, ceftazidime, and imipenem
alone or in combination with amikacin in rats with experimental
pneumonia due to ceftazidime-susceptible or -resistant
Enterobacter cloacae strains. Antimicrob Agents Chemother
1998; 42:3304-8
15. Panichi G. Antibiotic treatment of anaerobic infections. Scand
J Infect Dis [Suppl] 1989; 62:47-51
16. Martens MG. Evaluation of ticarcillin/clavulanate potassium in
the treatment of obstetric and gynecologic infections. Hosp
Formul 1990; 25:186-8, 192
17. Solomkin JS, Dellinger EP, Christou NV, et al. Results of a
multicenter trial comparing imipenem-cilastatin to tobramycin/
clindamycin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1990;
212:581-91
18. Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Piperacillin-tazobactam
versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal
infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:2766-
73
19. Moellering RC Jr. Beta-lactamase inhibition: therapeutic implications
in infectious diseases. An overview. Rev Infect Dis
1991; 13(Suppl 9):S723-6
20. Farber BF, Yee YC, Karchmer AW. Interaction between rifampin
and fusidic acid against methicillin-resistant coagulase-positive
and negative staphylococci. Antimicrob Agents Chemother
1986;30:174-5
21. Mouton JW. Combination therapy as a tool to prevent emergence
of resistance. What can be learnt from in vitro models?
[Abstract]. Clin Microbiol Infect 1999; 5(Suppl 3):22
22. Milatovic D, Braveny I. Development of resistance during antibiotic
therapy. Eur J Clin Microbiol 1987; 6:234-44
